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El desequilibrio hormonal y metabólico acelera la fibrosis hepática

El hígado puede sufrir daños profundos cuando el metabolismo y las hormonas dejan de funcionar en armonía. Una acumulación anormal de grasas en este órgano, a menudo relacionada con una mala gestión de los azúcares y los lípidos por parte del organismo, desencadena una reacción en cadena que lleva a una inflamación persistente y, posteriormente, a una cicatrización excesiva llamada fibrosis. Este proceso, que afecta a millones de personas, tiene su origen en desórdenes sistémicos donde el tejido adiposo, las hormonas como la insulina y el glucagón, así como las señales inflamatorias, desempeñan un papel clave.

El tejido adiposo, especialmente cuando se localiza alrededor de los órganos internos, libera ácidos grasos en exceso cuando su capacidad de almacenamiento se supera. Estas grasas, transportadas hacia el hígado, se acumulan allí y alteran su funcionamiento. Activan vías de señalización inflamatorias en las células hepáticas, atrayendo células inmunitarias como los macrófagos. Estos últimos, en respuesta a la sobrecarga lipídica, liberan sustancias que agravan la inflamación y activan las células estrelladas del hígado, responsables de la producción de tejido cicatricial. Con el tiempo, esta fibrosis puede evolucionar hacia complicaciones graves como la cirrosis o el cáncer.

Las hormonas que regulan el metabolismo, especialmente la insulina y el glucagón, ven alterado su equilibrio. Una resistencia a la insulina, donde las células responden menos a esta hormona, obliga al páncreas a producir más. Esto favorece la producción de grasas en el hígado y reduce su capacidad para eliminar el exceso de azúcar. El glucagón, por su parte, mantiene una acción normal sobre la producción de azúcar, pero su efecto sobre el metabolismo de los aminoácidos se ve alterado. Juntos, estos desequilibrios hormonales amplifican el estrés celular y aceleran la progresión de la enfermedad.

Las mitocondrias, centrales energéticas de las células, también sufren disfunciones. Al principio, intentan adaptarse quemando más grasas, pero, a medida que la enfermedad empeora, su capacidad disminuye. Esto provoca una acumulación de productos tóxicos, un aumento del estrés oxidativo y una reducción de la flexibilidad metabólica, es decir, la capacidad del hígado para cambiar eficientemente de una fuente de energía a otra según las necesidades.

Las diferencias entre hombres y mujeres también desempeñan un papel. Las hormonas sexuales, como los estrógenos y la testosterona, influyen en la distribución de las grasas y en la sensibilidad a la insulina. Las mujeres antes de la menopausia se benefician de una mejor protección gracias a una distribución de grasas más favorable y a niveles elevados de adiponectina, una hormona con efectos antiinflamatorios. Después de la menopausia, la disminución de los estrógenos reduce esta protección, aumentando el riesgo de complicaciones hepáticas. En los hombres, un déficit de testosterona o un exceso de hormonas masculinas también puede agravar la enfermedad.

El intestino participa en este círculo vicioso. Un desequilibrio de su flora bacteriana, llamado disbiosis, aumenta la permeabilidad de su pared, permitiendo que sustancias proinflamatorias alcancen el hígado. Estas moléculas activan las células inmunitarias hepáticas, amplificando la inflamación y la fibrosis. Los ácidos biliares, producidos por el hígado y modificados por las bacterias intestinales, también influyen en el metabolismo de las grasas y los azúcares. Su desequilibrio agrava los trastornos hepáticos.

Los tratamientos emergentes se dirigen a estos mecanismos. Algunos medicamentos actúan sobre los receptores nucleares como los PPAR, mejorando la sensibilidad a la insulina y reduciendo la inflamación. Otros, como los análogos del GLP-1, ayudan a regular la glucemia y el peso, atenuando indirectamente los daños hepáticos. Las hormonas tiroideas, al estimular la oxidación de las grasas y reducir su síntesis, ofrecen también una prometedora vía terapéutica. Finalmente, los factores de crecimiento de los fibroblastos, como el FGF21, actúan en varios frentes: reducción de la inflamación, mejora del metabolismo y limitación de la fibrosis.

Estos avances subrayan la importancia de un enfoque global que tenga en cuenta las interacciones complejas entre los órganos, las hormonas y el metabolismo. Al restaurar el equilibrio de estos sistemas, es posible ralentizar e incluso invertir los daños hepáticos y mejorar la salud de los pacientes.

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À propos de nos sources

Publication originale

DOI : https://doi.org/10.1007/s00125-026-06774-7

Titre : Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis

Revue : Diabetologia

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Amalia Gastaldelli; Egeria Scoditti; Maria Paula Macedo