Une nouvelle approche pour rendre les tumeurs colorectales résistantes sensibles à l’immunothérapie
Les cancers colorectaux métastatiques stables sur le plan microsatellitaire représentent une forme agressive de la maladie, souvent résistante aux traitements classiques par immunothérapie. Ces tumeurs, qui constituent la majorité des cas métastatiques, se caractérisent par une faible activation du système immunitaire et une grande diversité moléculaire entre les différents sites de métastases, ce qui limite l’efficacité des thérapies actuelles.
Une étude récente a analysé en profondeur le profil transcriptionnel de biopsies tumorales prélevées chez des patients atteints de cette forme de cancer et traités par une combinaison de deux anticorps, le botensilimab et le balstilimab. Grâce à des techniques avancées d’intelligence artificielle, les chercheurs ont identifié quatre types moléculaires distincts de tumeurs. Le premier, appelé foie-similaire, se distingue par un métabolisme proche de celui du foie et un environnement immunitaire suppressif. Les trois autres types sont prolifératif, marqué par une croissance cellulaire rapide, inflammatoire, riche en cellules immunitaires, et mésenchymateux, associé à une forte présence de fibres et de cellules stromales.
Les tumeurs de type inflammatoire et mésenchymateux ont montré une meilleure réponse au traitement ainsi qu’une survie prolongée par rapport aux types prolifératif et foie-similaire. Cela s’explique par une reprogrammation de l’environnement tumoral vers un état plus favorable à l’activité immunitaire, avec une augmentation de la présentation des antigènes, du recrutement des lymphocytes T et de l’activité cytotoxique.
L’étude a également révélé que l’expression de certains gènes, comme ceux de la famille APOBEC3, est étroitement liée à une réponse immunitaire accrue. Ces gènes, impliqués dans des mécanismes de mutation localisée, pourraient jouer un rôle clé dans la génération de néoantigènes, des molécules capables de déclencher une réponse immunitaire contre la tumeur. Leur activation est associée à une signature interféron élevée, un marqueur d’une activité immunitaire intense.
Un autre aspect important est la plasticité cellulaire, c’est-à-dire la capacité des cellules tumorales à changer de forme et de fonction pour s’adapter à leur environnement. Les chercheurs ont observé que les tumeurs les plus sensibles au traitement présentaient une perte de leur identité épithéliale initiale, accompagnées d’une augmentation de cette plasticité. Cela suggère que les cellules tumorales peuvent évoluer vers des états plus vulnérables aux attaques du système immunitaire.
Le traitement par botensilimab et balstilimab semble donc capable de modifier l’environnement tumoral pour le rendre plus accessible aux défenses immunitaires. Les patients dont les tumeurs présentaient initialement un profil inflammatoire ou mésenchymateux ont bénéficié d’une réduction significative de la taille des tumeurs et d’une amélioration de leur pronostic.
Ces résultats ouvrent des perspectives prometteuses pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées, capables de transformer des tumeurs traditionnellement résistantes en des cibles sensibles à l’immunothérapie. Ils soulignent également l’importance de la caractérisation moléculaire fine des tumeurs pour adapter les traitements et améliorer les chances de succès.
À propos de nos sources
Publication originale
DOI : https://doi.org/10.1038/s41388-026-03861-2
Titre : Transcriptomic profiling identifies immunotherapy-responsive phenotypes in microsatellite-stable metastatic colorectal cancer
Revue : Oncogene
Éditeur : Springer Science and Business Media LLC
Auteurs : Tomas Konecny; Nate Zadirako; Arpine Grigoryan; Melina Tamazyan; Sveta Mnatsakanyan; Luiza Stepanyan; Henry Loeffler-Wirth; Sean Bourdelais; Gabriel Mednick; Chloe Delepine; Dhan Chand; Hans Binder