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Lo squilibrio ormonale e metabolico accelera la fibrosi epatica

Il fegato può subire danni profondi quando il metabolismo e gli ormoni non funzionano più in armonia. Un accumulo anomalo di grassi in questo organo, spesso legato a una cattiva gestione degli zuccheri e dei lipidi da parte dell’organismo, innesca una reazione a catena che porta a un’infiammazione persistente e poi a una cicatrizzazione eccessiva chiamata fibrosi. Questo processo, che colpisce milioni di persone, trae origine da disordini sistemici in cui il tessuto adiposo, ormoni come l’insulina e il glucagone, nonché i segnali infiammatori svolgono un ruolo chiave.

Il tessuto adiposo, soprattutto quando è localizzato intorno agli organi interni, rilascia acidi grassi in eccesso quando la sua capacità di immagazzinamento viene superata. Questi grassi, trasportati verso il fegato, vi si accumulano e ne perturbano il funzionamento. Attivano vie di segnalazione infiammatorie nelle cellule epatiche, attirando cellule immunitarie come i macrofagi. Questi ultimi, in risposta al sovraccarico lipidico, rilasciano sostanze che aggravano l’infiammazione e attivano le cellule stellate del fegato, responsabili della produzione di tessuto cicatriziale. Con il tempo, questa fibrosi può evolvere verso complicanze gravi come la cirrosi o il cancro.

Gli ormoni che regolano il metabolismo, in particolare l’insulina e il glucagone, vedono il loro equilibrio spezzato. Una resistenza all’insulina, in cui le cellule rispondono meno bene a questo ormone, costringe il pancreas a produrne di più. Ciò favorisce la produzione di grassi nel fegato e ne riduce la capacità di eliminare lo zucchero in eccesso. Il glucagone, dal canto suo, mantiene un’azione normale sulla produzione di zucchero, ma il suo effetto sul metabolismo degli amminoacidi risulta alterato. Insieme, questi squilibri ormonali amplificano lo stress cellulare e accelerano la progressione della malattia.

Anche i mitocondri, centrali energetiche delle cellule, subiscono disfunzioni. Inizialmente tentano di adattarsi bruciando più grassi, ma con il peggioramento della malattia la loro capacità diminuisce. Ciò porta all’accumulo di prodotti tossici, a un aumento dello stress ossidativo e a una diminuzione della flessibilità metabolica, cioè la capacità del fegato di passare efficacemente da una fonte di energia all’altra in base alle esigenze.

Le differenze tra uomini e donne svolgono anch’esse un ruolo. Gli ormoni sessuali, come gli estrogeni e il testosterone, influenzano la distribuzione dei grassi e la sensibilità all’insulina. Le donne prima della menopausa beneficiano di una migliore protezione grazie a una distribuzione dei grassi più favorevole e a livelli elevati di adiponectina, un ormone dagli effetti antinfiammatori. Dopo la menopausa, la diminuzione degli estrogeni riduce questa protezione, aumentando il rischio di complicanze epatiche. Negli uomini, un deficit di testosterone o un eccesso di ormoni maschili può anch’esso aggravare la malattia.

L’intestino partecipa a questo circolo vizioso. Uno squilibrio della sua flora batterica, chiamato disbiosi, aumenta la permeabilità della sua parete, permettendo a sostanze pro-infiammatorie di raggiungere il fegato. Queste molecole attivano le cellule immunitarie epatiche, amplificando l’infiammazione e la fibrosi. Gli acidi biliari, prodotti dal fegato e modificati dai batteri intestinali, influenzano anche il metabolismo dei grassi e degli zuccheri. Il loro squilibrio aggrava i disturbi epatici.

Trattamenti emergenti prendono di mira questi meccanismi. Alcuni farmaci agiscono sui recettori nucleari come i PPAR, migliorando la sensibilità all’insulina e riducendo l’infiammazione. Altri, come gli analoghi del GLP-1, aiutano a regolare la glicemia e il peso, attenuando indirettamente i danni epatici. Gli ormoni tiroidei, stimolando l’ossidazione dei grassi e riducendone la sintesi, offrono anch’essi una promettente pista terapeutica. Infine, i fattori di crescita dei fibroblasti, come il FGF21, agiscono su più fronti: riduzione dell’infiammazione, miglioramento del metabolismo e limitazione della fibrosi.

Questi progressi sottolineano l’importanza di un approccio globale, che tenga conto delle interazioni complesse tra gli organi, gli ormoni e il metabolismo. Ripristinando l’equilibrio di questi sistemi, diventa possibile rallentare, se non addirittura invertire, i danni epatici e migliorare la salute dei pazienti.

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À propos de nos sources

Publication originale

DOI : https://doi.org/10.1007/s00125-026-06774-7

Titre : Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis

Revue : Diabetologia

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Amalia Gastaldelli; Egeria Scoditti; Maria Paula Macedo