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ホルモンと代謝の不均衡が肝線維症を加速させる

肝臓は、代謝とホルモンの調和が崩れると深刻なダメージを受ける可能性がある。糖質や脂質の管理不全によって、この臓器に異常な脂肪が蓄積すると、持続的な炎症を引き起こし、最終的に過剰な傷跡組織である線維症へと進行する連鎖反応が始まる。このプロセスは何百万人にも影響を与えており、その原因は、脂肪組織、インスリンやグルカゴンといったホルモン、そして炎症シグナルが重要な役割を果たす全身性の障害にある。

脂肪組織、特に内臓周囲に局在するものは、その貯蔵能力を超えると過剰な脂肪酸を放出する。これらの脂肪は肝臓に運ばれ、蓄積され、肝臓の機能を阻害する。肝細胞内で炎症シグナル経路が活性化され、マクロファージなどの免疫細胞が引き寄せられる。マクロファージは、脂質過負荷に応答して炎症を悪化させる物質を放出し、肝臓の星細胞を活性化させる。星細胞は傷跡組織を産生する役割を担っており、時間の経過とともに、この線維症は肝硬変やがんといった重篤な合併症へと進行する可能性がある。

代謝を調節するホルモン、特にインスリンとグルカゴンのバランスも崩れる。インスリン抵抗性が生じると、細胞がインスリンに対して反応しにくくなり、膵臓はより多くのインスリンを産生するようになる。これにより、肝臓での脂肪産生が促進され、過剰な糖を排除する能力が低下する。一方、グルカゴンは糖の産生に対しては正常な作用を維持するが、アミノ酸代謝に対する効果が阻害される。これらのホルモン不均衡が、細胞ストレスを増大させ、病気の進行を加速させる。

細胞のエネルギー中枢であるミトコンドリアも機能不全に陥る。初期段階では、ミトコンドリアは脂肪をより多く燃焼させることで適応しようとするが、病気が進行するとその能力は低下する。その結果、有害な物質が蓄積し、酸化ストレスが増大し、代謝の柔軟性、つまり肝臓が必要に応じてエネルギー源を効率的に切り替える能力が低下する。

男女の違いも役割を果たす。性ホルモンであるエストロゲンやテストステロンは、脂肪の分布やインスリン感受性に影響を与える。閉経前の女性は、脂肪分布が有利であり、抗炎症作用を持つホルモンであるアディポネクチンのレベルが高いため、より強い保護を受けている。閉経後、エストロゲンの低下によりこの保護が弱まり、肝臓の合併症のリスクが高まる。男性の場合、テストステロンの不足や男性ホルモンの過剰も病気を悪化させる可能性がある。

腸もこの悪循環に関与する。腸内細菌叢の不均衡（ディスバイオーシス）は、腸壁の透過性を高め、炎症を促進する物質が肝臓に到達しやすくなる。これらの分子は肝臓の免疫細胞を活性化させ、炎症と線維症を悪化させる。肝臓で産生され、腸内細菌によって修飾される胆汁酸も、脂肪や糖の代謝に影響を与える。その不均衡は肝臓の障害を悪化させる。

これらのメカニズムを標的とした新たな治療法が登場している。PPARなどの核内受容体に作用する一部の薬剤は、インスリン感受性を改善し、炎症を軽減する。GLP-1アナログなどの薬剤は、血糖値と体重を調節することで、間接的に肝臓のダメージを軽減する。甲状腺ホルモンは、脂肪の酸化を促進し、その合成を抑制することで、有望な治療法として注目されている。また、線維芽細胞成長因子であるFGF21は、炎症の軽減、代謝の改善、線維症の抑制など、複数の面で作用する。

これらの進歩は、臓器、ホルモン、代謝の間の複雑な相互作用を考慮した包括的なアプローチの重要性を強調している。これらのシステムのバランスを回復させることで、肝臓のダメージを遅らせ、さらには逆転させ、患者の健康を改善することが可能になる。

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À propos de nos sources

Publication originale

DOI : https://doi.org/10.1007/s00125-026-06774-7

Titre : Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis

Revue : Diabetologia

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Amalia Gastaldelli; Egeria Scoditti; Maria Paula Macedo