O desequilíbrio hormonal e metabólico acelera a fibrose hepática

O fígado pode sofrer danos profundos quando o metabolismo e os hormônios deixam de funcionar em harmonia. Um acúmulo anormal de gorduras neste órgão, muitas vezes ligado a uma má gestão dos açúcares e lipídios pelo organismo, desencadeia uma reação em cadeia que leva a uma inflamação persistente e, subsequentemente, a uma cicatrização excessiva chamada fibrose. Esse processo, que afeta milhões de pessoas, tem origem em distúrbios sistêmicos nos quais o tecido adiposo, hormônios como a insulina e o glucagon, bem como os sinais inflamatórios, desempenham um papel-chave.

O tecido adiposo, especialmente quando localizado ao redor dos órgãos internos, libera ácidos graxos em excesso quando sua capacidade de armazenamento é excedida. Essas gorduras, transportadas para o fígado, acumulam-se ali e perturbam seu funcionamento. Elas ativam vias de sinalização inflamatória nas células hepáticas, atraindo células imunológicas como os macrófagos. Estes, em resposta à sobrecarga lipídica, liberam substâncias que agravam a inflamação e ativam as células estreladas do fígado, responsáveis pela produção de tecido cicatricial. Com o tempo, essa fibrose pode evoluir para complicações graves, como cirrose ou câncer.

Os hormônios que regulam o metabolismo, especialmente a insulina e o glucagon, veem seu equilíbrio rompido. Uma resistência à insulina, na qual as células respondem menos a esse hormônio, força o pâncreas a produzi-la em maior quantidade. Isso favorece a produção de gorduras no fígado e reduz sua capacidade de eliminar o excesso de açúcar. O glucagon, por sua vez, mantém uma ação normal na produção de açúcar, mas seu efeito sobre o metabolismo dos aminoácidos é perturbado. Juntos, esses desequilíbrios hormonais amplificam o estresse celular e aceleram a progressão da doença.

As mitocôndrias, centrais energéticas das células, também sofrem disfunções. No início, elas tentam se adaptar queimando mais gorduras, mas, com a piora da doença, sua capacidade diminui. Isso leva ao acúmulo de produtos tóxicos, ao aumento do estresse oxidativo e à redução da flexibilidade metabólica, ou seja, a capacidade do fígado de alternar eficientemente entre fontes de energia de acordo com as necessidades.

As diferenças entre homens e mulheres também desempenham um papel. Os hormônios sexuais, como o estrogênio e a testosterona, influenciam a distribuição de gorduras e a sensibilidade à insulina. As mulheres antes da menopausa se beneficiam de uma proteção maior graças a uma distribuição de gorduras mais favorável e a níveis elevados de adiponectina, um hormônio com efeitos anti-inflamatórios. Após a menopausa, a queda dos níveis de estrogênio reduz essa proteção, aumentando o risco de complicações hepáticas. Nos homens, um déficit de testosterona ou um excesso de hormônios masculinos também pode agravar a doença.

O intestino participa desse círculo vicioso. Um desequilíbrio de sua flora bacteriana, chamado disbiose, aumenta a permeabilidade de sua parede, permitindo que substâncias pró-inflamatórias atinjam o fígado. Essas moléculas ativam as células imunológicas hepáticas, amplificando a inflamação e a fibrose. Os ácidos biliares, produzidos pelo fígado e modificados pelas bactérias intestinais, também influenciam o metabolismo de gorduras e açúcares. Seu desequilíbrio agrava os distúrbios hepáticos.

Tratamentos emergentes visam esses mecanismos. Alguns medicamentos agem sobre os receptores nucleares, como os PPAR, melhorando a sensibilidade à insulina e reduzindo a inflamação. Outros, como os análogos do GLP-1, ajudam a regular a glicemia e o peso, atenuando indiretamente os danos hepáticos. Os hormônios tireoidianos, ao estimularem a oxidação de gorduras e reduzirem sua síntese, também oferecem uma promissora via terapêutica. Por fim, os fatores de crescimento de fibroblastos, como o FGF21, agem em várias frentes: redução da inflamação, melhora do metabolismo e limitação da fibrose.

Esses avanços destacam a importância de uma abordagem global, que leve em consideração as interações complexas entre os órgãos, os hormônios e o metabolismo. Ao restaurar o equilíbrio desses sistemas, torna-se possível retardar, ou até mesmo reverter, os danos hepáticos e melhorar a saúde dos pacientes.

O desequilíbrio hormonal e metabólico acelera a fibrose hepática

O fígado pode sofrer danos profundos quando o metabolismo e os hormônios deixam de funcionar em harmonia. Um acúmulo anormal de gorduras neste órgão, muitas vezes ligado a uma má gestão dos açúcares e lipídios pelo organismo, desencadeia uma reação em cadeia que leva a uma inflamação persistente e, subsequentemente, a uma cicatrização excessiva chamada fibrose. Esse processo, que afeta milhões de pessoas, tem origem em distúrbios sistêmicos nos quais o tecido adiposo, hormônios como a insulina e o glucagon, bem como os sinais inflamatórios, desempenham um papel-chave.

O tecido adiposo, especialmente quando localizado ao redor dos órgãos internos, libera ácidos graxos em excesso quando sua capacidade de armazenamento é excedida. Essas gorduras, transportadas para o fígado, acumulam-se ali e perturbam seu funcionamento. Elas ativam vias de sinalização inflamatória nas células hepáticas, atraindo células imunológicas como os macrófagos. Estes, em resposta à sobrecarga lipídica, liberam substâncias que agravam a inflamação e ativam as células estreladas do fígado, responsáveis pela produção de tecido cicatricial. Com o tempo, essa fibrose pode evoluir para complicações graves, como cirrose ou câncer.

Os hormônios que regulam o metabolismo, especialmente a insulina e o glucagon, veem seu equilíbrio rompido. Uma resistência à insulina, na qual as células respondem menos a esse hormônio, força o pâncreas a produzi-la em maior quantidade. Isso favorece a produção de gorduras no fígado e reduz sua capacidade de eliminar o excesso de açúcar. O glucagon, por sua vez, mantém uma ação normal na produção de açúcar, mas seu efeito sobre o metabolismo dos aminoácidos é perturbado. Juntos, esses desequilíbrios hormonais amplificam o estresse celular e aceleram a progressão da doença.

As mitocôndrias, centrais energéticas das células, também sofrem disfunções. No início, elas tentam se adaptar queimando mais gorduras, mas, com a piora da doença, sua capacidade diminui. Isso leva ao acúmulo de produtos tóxicos, ao aumento do estresse oxidativo e à redução da flexibilidade metabólica, ou seja, a capacidade do fígado de alternar eficientemente entre fontes de energia de acordo com as necessidades.

As diferenças entre homens e mulheres também desempenham um papel. Os hormônios sexuais, como o estrogênio e a testosterona, influenciam a distribuição de gorduras e a sensibilidade à insulina. As mulheres antes da menopausa se beneficiam de uma proteção maior graças a uma distribuição de gorduras mais favorável e a níveis elevados de adiponectina, um hormônio com efeitos anti-inflamatórios. Após a menopausa, a queda dos níveis de estrogênio reduz essa proteção, aumentando o risco de complicações hepáticas. Nos homens, um déficit de testosterona ou um excesso de hormônios masculinos também pode agravar a doença.

O intestino participa desse círculo vicioso. Um desequilíbrio de sua flora bacteriana, chamado disbiose, aumenta a permeabilidade de sua parede, permitindo que substâncias pró-inflamatórias atinjam o fígado. Essas moléculas ativam as células imunológicas hepáticas, amplificando a inflamação e a fibrose. Os ácidos biliares, produzidos pelo fígado e modificados pelas bactérias intestinais, também influenciam o metabolismo de gorduras e açúcares. Seu desequilíbrio agrava os distúrbios hepáticos.

Tratamentos emergentes visam esses mecanismos. Alguns medicamentos agem sobre os receptores nucleares, como os PPAR, melhorando a sensibilidade à insulina e reduzindo a inflamação. Outros, como os análogos do GLP-1, ajudam a regular a glicemia e o peso, atenuando indiretamente os danos hepáticos. Os hormônios tireoidianos, ao estimularem a oxidação de gorduras e reduzirem sua síntese, também oferecem uma promissora via terapêutica. Por fim, os fatores de crescimento de fibroblastos, como o FGF21, agem em várias frentes: redução da inflamação, melhora do metabolismo e limitação da fibrose.

Esses avanços destacam a importância de uma abordagem global, que leve em consideração as interações complexas entre os órgãos, os hormônios e o metabolismo. Ao restaurar o equilíbrio desses sistemas, torna-se possível retardar, ou até mesmo reverter, os danos hepáticos e melhorar a saúde dos pacientes.

À propos de nos sources

Publication originale

DOI : https://doi.org/10.1007/s00125-026-06774-7

Titre : Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis

Revue : Diabetologia

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Amalia Gastaldelli; Egeria Scoditti; Maria Paula Macedo