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激素和代谢失衡加速肝纤维化

当代谢和激素无法和谐运作时，肝脏可能会遭受深度损伤。脂肪在该器官中的异常积聚，通常与机体对糖类和脂质的管理不善有关，会引发一系列连锁反应，导致持续性炎症，进而引发称为纤维化的过度瘢痕组织形成。这一过程影响着数百万人，其根源在于系统性紊乱，其中脂肪组织、胰岛素和胰高血糖素等激素以及炎症信号发挥着关键作用。

脂肪组织，尤其是围绕内脏的脂肪组织，当其储存能力被超越时，会释放出过量的游离脂肪酸。这些脂肪被运输到肝脏后积聚并干扰其功能。它们在肝细胞中激活炎症信号通路，吸引巨噬细胞等免疫细胞。这些免疫细胞在脂质超载的刺激下，释放物质加重炎症，并激活肝脏的恒星状细胞，这些细胞负责产生瘢痕组织。随着时间的推移，这种纤维化可能发展为严重并发症，如肝硬化或肝癌。

调节代谢的激素，特别是胰岛素和胰高血糖素，其平衡被打破。在胰岛素抵抗状态下，细胞对胰岛素的反应变差，迫使胰腺分泌更多胰岛素。这促进了肝脏中脂肪的产生，并降低了其清除多余糖分的能力。而胰高血糖素在维持糖类产生方面保持正常作用，但其对氨基酸代谢的影响却受到干扰。这些激素失衡共同放大了细胞应激，并加速了疾病的进展。

线粒体作为细胞的能量中心，也出现了功能障碍。起初，它们尝试通过燃烧更多脂肪来适应，但随着疾病恶化，其能力下降。这导致有毒产物积聚、氧化应激增加，以及代谢灵活性下降，即肝脏根据需求在不同能量来源之间高效切换的能力减弱。

男性和女性之间的差异也发挥着作用。性激素如雌激素和睾酮会影响脂肪分布和胰岛素敏感性。绝经前的女性因脂肪分布更有利且腺泡素（一种具有抗炎作用的激素）水平较高，而受到更好的保护。绝经后，雌激素水平下降，这种保护作用减弱，肝脏并发症的风险增加。在男性中，睾酮缺乏或男性激素过多也可能加重疾病。

肠道也参与了这一恶性循环。肠道菌群失衡（即菌群失调）会增加肠壁的通透性，使促炎物质到达肝脏。这些分子激活肝脏免疫细胞，放大炎症和纤维化。由肝脏产生并被肠道细菌改造的胆汁酸也会影响脂肪和糖类的代谢。胆汁酸失衡会加重肝脏疾病。

新兴的治疗方法针对这些机制。某些药物作用于核受体如PPAR，改善胰岛素敏感性并减少炎症。其他药物如GLP-1类似物，有助于调节血糖和体重，间接减轻肝脏损伤。甲状腺激素通过刺激脂肪氧化和减少脂肪合成，也提供了一种有前景的治疗途径。此外，成纤维细胞生长因子如FGF21在多个方面发挥作用：减少炎症、改善代谢并限制纤维化。

这些进展强调了全面方法的重要性，该方法需考虑器官、激素和代谢之间的复杂相互作用。通过恢复这些系统的平衡，有可能减缓甚至逆转肝脏损伤，并改善患者的健康状况。

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À propos de nos sources

Publication originale

DOI : https://doi.org/10.1007/s00125-026-06774-7

Titre : Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis

Revue : Diabetologia

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Amalia Gastaldelli; Egeria Scoditti; Maria Paula Macedo