Un nuevo enfoque para hacer que los tumores colorrectales resistentes sean sensibles a la inmunoterapia
Los cánceres colorrectales metastásicos estables en el plano microsatélite representan una forma agresiva de la enfermedad, a menudo resistente a los tratamientos clásicos de inmunoterapia. Estos tumores, que constituyen la mayoría de los casos metastásicos, se caracterizan por una baja activación del sistema inmunitario y una gran diversidad molecular entre los diferentes sitios de metástasis, lo que limita la eficacia de las terapias actuales.
Un estudio reciente analizó en profundidad el perfil transcripcional de biopsias tumorales obtenidas de pacientes con esta forma de cáncer y tratados con una combinación de dos anticuerpos, el botensilimab y el balstilimab. Gracias a técnicas avanzadas de inteligencia artificial, los investigadores identificaron cuatro tipos moleculares distintos de tumores. El primero, llamado similar al hígado, se distingue por un metabolismo cercano al del hígado y un entorno inmunitario supresor. Los otros tres tipos son proliferativo, marcado por un crecimiento celular rápido, inflamatorio, rico en células inmunitarias, y mesenquimatoso, asociado a una fuerte presencia de fibras y células estromales.
Los tumores de tipo inflamatorio y mesenquimatoso mostraron una mejor respuesta al tratamiento, así como una supervivencia prolongada en comparación con los tipos proliferativo y similar al hígado. Esto se explica por una reprogramación del entorno tumoral hacia un estado más favorable a la actividad inmunitaria, con un aumento en la presentación de antígenos, el reclutamiento de linfocitos T y la actividad citotóxica.
El estudio también reveló que la expresión de ciertos genes, como los de la familia APOBEC3, está estrechamente relacionada con una respuesta inmunitaria aumentada. Estos genes, involucrados en mecanismos de mutación localizada, podrían desempeñar un papel clave en la generación de neoantígenos, moléculas capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria contra el tumor. Su activación está asociada con una firma de interferón elevada, un marcador de una actividad inmunitaria intensa.
Otro aspecto importante es la plasticidad celular, es decir, la capacidad de las células tumorales para cambiar de forma y función para adaptarse a su entorno. Los investigadores observaron que los tumores más sensibles al tratamiento presentaban una pérdida de su identidad epitelial inicial, acompañada de un aumento de esta plasticidad. Esto sugiere que las células tumorales pueden evolucionar hacia estados más vulnerables a los ataques del sistema inmunitario.
El tratamiento con botensilimab y balstilimab parece, por lo tanto, capaz de modificar el entorno tumoral para hacerlo más accesible a las defensas inmunitarias. Los pacientes cuyos tumores presentaban inicialmente un perfil inflamatorio o mesenquimatoso se beneficiaron de una reducción significativa del tamaño de los tumores y de una mejora en su pronóstico.
Estos resultados abren perspectivas prometedoras para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas, capaces de transformar tumores tradicionalmente resistentes en blancos sensibles a la inmunoterapia. También subrayan la importancia de la caracterización molecular fina de los tumores para adaptar los tratamientos y mejorar las posibilidades de éxito.
À propos de nos sources
Publication originale
DOI : https://doi.org/10.1038/s41388-026-03861-2
Titre : Transcriptomic profiling identifies immunotherapy-responsive phenotypes in microsatellite-stable metastatic colorectal cancer
Revue : Oncogene
Éditeur : Springer Science and Business Media LLC
Auteurs : Tomas Konecny; Nate Zadirako; Arpine Grigoryan; Melina Tamazyan; Sveta Mnatsakanyan; Luiza Stepanyan; Henry Loeffler-Wirth; Sean Bourdelais; Gabriel Mednick; Chloe Delepine; Dhan Chand; Hans Binder